[생리학] 11. 내분비선 (2) 호르몬의 작용 기전 -2

11. 내분비선

 

11.2 호르몬의 작용 기전 -2

(2) 2차 전령을 사용하는 호르몬

카테콜아민, 폴리펩티드 및 당단백질 호르몬은 표적세포막의 지질층을 통과할 수 없으며, 표적세포막에 들어가지 않고 작용하기 때문에 표적세포의 다른 분자들에 의해 매개되어야 합니다. 내분비선에서 분비되는 호르몬을 1차 전령(messenger)이라고 하는 반면, 호르몬의 작용을 중재하는 세포 내 물질을 2차 전령(second messenger)이라고 합니다.

 

 

따라서 외부 신호 물질인 호르몬은 내부 신호 물질인 2차 전령으로 전환되기 때문에, 2차 전령은 신호-변환 기전(signal-transduction mechanism)의 구성 요소입니다.

이 호르몬들이 막수용체 단백질에 결합할 때, 원형질막의 특정 단백질이 활성화되어 2차 전령을 생성해야 합니다. 막효소의 활성화에 따라 ① 아데닐산 사이클라아제(adenylate cyclase), ② 포스포리파아제 C(phospholipase C), ③ 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 등이 있습니다.

 

◎ 아데닐산 사이클라아제-cAMP 2차 전령계

고리형 아데노신 일인산(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)은 알려진 최초의 2차 전령물질입니다. 에피네프린과 노르에피네프린의 β-아드레날린 작동성 효과는 표적세포에서 cAMP의 형성에 기인합니다. 게다가, 많은 다른 폴리펩티드와 당단백질 호르몬 또한 cAMP에 의해 야기됩니다.

이 호르몬들이 수용체 단백질에 결합할 때, 그들은 작은 단위들을 G-단백질 복합체에 소단위를 분리하도록 작용합니다. G-단백질 소단위는 막을 통해 고리와 효소 아데닐산 사이클라아제(adenylate cyclase)에 도달합니다. 그리고 나서, G-단백질의 소단위가 이 효소와 결합하여 활성을 촉진하고 효소 반응을 촉매합니다.

즉, ATP는 cAMP와 무기인산염인 피로인산(pyrophosphate)으로 전환됩니다. 호르몬 수용체와의 상호작용과 아데닐산 사이클라아제 활성은 세포 내 cAMP 농도를 증가시키고, cAMP는 불활성형의 단백질 키나아제를 활성화합니다. 효소의 불활성 형태는 촉매소단위(catalytic subunit)와 억제소단위(inhibitory subunit)로 구성됩니다. cAMP가 억제소단위와 결합되면 촉매소단위는 분리되고 아데닐산 사이클라아제가 활성화됩니다.

활성화된 단백질 키나아제는 표적세포의 단백질을 인산화(phosphorylation)하여 한 효소를 활성화하고 다른 효소는 불활성화하며, 단백질 키나아제를 통해 작용하는 cAMP는 효소의 활성을 조절합니다. cAMP가 호르몬 작용의 2차 전령으로 효과적으로 작용하기 위해서는 빠르게 불활성화되어야 합니다. 이러한 불활성화는 cAMP를 가수분해하는 포스포디에스테라아제(phosphodiesterase)에 의해 발생합니다. cAMP 외에 cGMP(cyclic guanosine monophosphate)도 2차 전령 역할을 합니다. 예를 들어, 산화질소는 표적세포의 cGMP 생성을 촉진함으로써 평활근에 작용합니다. 그리고 cAMP와 cGMP는 상호작용을 통해 세포의 다양한 조절작용을 보여주는데, 그 중 하나가 세포분열과 세포주기조절입니다.

 

◎ 포스포리파아제 C-Ca²⁺ 2차 전령계

원형질막의 능동수송 운반체인 Ca²⁺ 펌프(calcium pump)의 작용에 의해 세포질 내의 Ca²⁺ 농도는 낮은 농도로 유지됩니다. 이 펌프의 작용으로 세포질 Ca²⁺ 농도는 세포 바깥보다 약 10,000배 낮고, 그 외에 소포체는 세포질에서 Ca²⁺를 시스테르나(cisternae)로 운반하는 Ca²⁺ 펌프를 가지고 있습니다.

또한 Ca²⁺의 세포질로의 확산은 다양한 조절 기능에 대한 신호로 작용하고, 축삭돌기의 끝에서 원형질막의 Ca²⁺ 채널을 통한 Ca²⁺ 진입은 신경전달물질 방출에 대한 신호로 작용합니다. 게다가, Ca²⁺는 많은 호르몬 작용에서 2차 전령 역할을 합니다.

에피네프린이 표적기관을 자극할 때는 먼저 표적세포막에 있는 아드레날린 작동성 수용체 단백질과 결합해야 합니다. 에피네프린에 의한 β-아드레날린 작동성 수용체(β-adrenergic receptor)의 자극은 아데닐산 사이클라아제 활성 및 cAMP 생성을 유발합니다. 반대로 에피네프린에 의한 α-아드레날린 작동성 수용체(α-adrenergic receptor)의 자극은 Ca²⁺ 2차 전령계를 통해 표적세포를 활성화합니다.

G-단백질 중간산물을 통해 에피네프린이 α-아드레날린 작동성 수용체에 결합하면 결국 인지질 가수분해효소인 포스포리파아제(phospholipase C)가 활성화됩니다. 기질로서의 막 인지질은 포스포리파아제 C에 의해 이노시톨 삼인산(inositol triphosphate, IP₃)과 디아실글리세롤(diacylglycerol, DAG)로 분해됩니다. 두 물질 모두 2차 전령 역할을 하며, IP₃의 기능은 이제 더 명확해졌습니다.

IP₃는 원형질막을 떠나 세포질을 통해 소포체로 들어갑니다. 소포체 막은 IP₃ 수용체 단백질을 가지고 있기 때문에, 호르몬 전령은 원형질막에서 소포체로 운반됩니다. IP₃가 수용체와 결합하면 Ca²⁺ 채널이 열리고 Ca²⁺ 이온이 소포체에서 세포질로 확산됩니다.

세포질에서 Ca²⁺의 농도가 IP₃ 작용으로 인해 빠르게 증가하는데, 이러한 신호는 원형질막에서 Ca²⁺ 채널 개방으로 증가하게 됩니다. 그리고 세포질로 들어가는 Ca²⁺는 칼모듈린(calmodulin)이라고 불리는 특정 단백질에 결합하고, Ca²⁺-칼모듈린 복합체는 특정 단백질 키나아제를 활성화합니다. 활성화된 키나아제는 글리코겐(glycogen) 분해 효소의 활성을 조절합니다. 칼모듈린-의존효소의 활성은 cAMP-의존 단백질 키나아제의 효소활성과 매우 유사합니다.

 

◎ 티로신 키나아제 2차 전령계

인슐린은 간, 골격근, 지방 조직등과 같은 표적기관에서 포도당과 아미노산의 수송을 촉진함으로써 글리코겐, 지방, 단백질 합성을 자극합니다. 인슐린의 작용은 성장인자(growth factor)와 같은 조절물질의 작용과 매우 유사합니다. 표피성장인자(epidermal growth factor, EGF), 혈소판유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 인슐린유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF) 등 성장인자가 오토크린 조절분자(autocrine regulator)로 작용합니다.

인슐린과 성장 인자의 경우 수용체 단백질은 원형질막에 위치하고 그 자체가 티로신 키나아제에 해당합니다. 티로신 키나아제는 단백질의 티로신 아미노산에 인산기를 첨가하는 효소입니다. 인슐린 수용체는 두 개의 단위로 구성되어 있고 인슐린 호르몬과 결합할 때 이합체(dimer)를 형성합니다. 이합체 형성은 수용체의 티로신 키나아제 활성을 촉진하는 역할을 합니다. 수용체의 각 단위는 세포 외 인슐린에 결합하는 부위와 원형질막에 걸쳐 있으면서 세포질 속의 효소부위(enzymatic site)를 포함합니다. 효소 부위는 인슐린이 리간드 결합-부위에 결합하여 수용체 이합체화를 일으킬 때까지 불활성 상태를 유지합니다. 인슐린이 결합하고 이합체화가 발생할 때 수용체의 각 단위 효소부위가 활성화되고, 하나의 단위는 서로 다른 단위를 인산화하는데, 이를 자가인산화(autophosphorylation) 반응이라고 합니다. 자가인산화 반응은 이합체로 구성된 수용체의 티로신 키나아제 활성을 증가시킵니다.

활성화된 티로신 키나아제는 신호분자(signal molecule)로 작용하는 단백질을 인산화합니다. 그들 중 일부는 키나아제로 다른 2차 전령계를 인산화하고 활성화시키는 역할을 합니다. 이 복잡한 일련의 활성화 반응을 통해, 인슐린과 성장인자는 표적세포의 대사를 조절합니다. 예를 들어, 인슐린은 간접적으로 GLUT-4 운반 단백질의 골격근, 지방 세포 및 간세포의 원형질막으로의 삽입을 자극합니다. 이런 식으로, 인슐린은 조직에서 혈장 포도당의 흡수를 촉진합니다. 인슐린 수용체에 결합하는 것은 간과 골격근 세포에서 글리코겐 합성효소(glycogen synthetase)의 활성을 간접적으로 촉진합니다.

세포 대사는 다른 신호 분자가 관여하고 다양한 영향을 미치는 다른 2차 전령계를 통해 조절됩니다. 예를 들어, 인슐린은 티로신 키나아제 2차 전령계를 사용하여 조직에서 포도당 흡수를 촉진하는 반면, 글루카곤은 cAMP 2차 전령계를 사용하여 글리코겐 분해에 의한 포도당 생성을 촉진합니다.