[생리학] 11. 내분비선 (2) 호르몬의 작용 기전 -1

11. 내분비선

 

11.2 호르몬의 작용 기전 -1

각각의 호르몬은 기관의 표적세포에 특이한 영향을 미치고, 같은 화학 그룹에 속하는 호르몬들은 비슷한 효과를 가지고 있습니다. 지용성 호르몬(lipid-soluble)은 표적세포막을 통과하여 세포 내 수용체 단백질과 결합하여 표적세포에 직접 작용합니다. 극성 호르몬은 표적세포에 들어가지 않고 세포막의 수용체에 결합하여 호르몬의 작용을 중재하는 세포 내 2차 전령계(second messenger system)를 활성화합니다.

 

 

 

호르몬은 혈액을 통해 몸의 모든 세포로 운반되지만, 오직 표적세포(target cell)만이 호르몬에 반응합니다. 특정 호르몬에 반응하기 위해서는 표적세포가 해당 호르몬에 대한 특이적인 수용체 단백질을 가지고 있어야 합니다. 수용체 단백질-호르몬(receptor protein-hormone) 사이의 상호작용은 매우 특이적입니다. 이 특이성 외에도 호르몬은 높은 친화력(high affinity)과 낮은 수용능력(low capacity)을 가진 수용체에 결합합니다. 후자의 특성은 표적세포에 대한 수용체의 수가 제한되어 있기 때문에 수용체를 호르몬 분자로 포화시킬 가능성을 의미합니다. 수용체 단백질의 특이성(specificity)과 포화(saturation)는 효소와 운반체 단백질(carrier protein)의 특성과 유사합니다.

표적세포 내 호르몬 수용체 단백질의 위치는 그 호르몬의 화학적 특성에 따라 다릅니다. 스테로이드나 티록신과 같은 지방친화성 호르몬은 세포막을 통해 표적세포에 도달할 수 있기 때문에 지방친화성 호르몬에 대한 수용체 단백질은 표적세포에 위치합니다. 많은 스테로이드 호르몬의 수용체 단백질은 세포질에 위치하고, 스테로이드 호르몬과 결합하면 수용체 단백질-스테로이드 호르몬 복합체가 핵으로 이동합니다. 갑상선 호르몬과 다른 스테로이드 호르몬에 대한 수용체 단백질은 핵에 존재하지만, 그것들이 호르몬 리간드(ligand)에 결합할 때까지 불활성 상태로 남아 있습니다. 수용성 호르몬인 카테콜아민, 폴리펩티드, 당단백질은 세포막을 통과할 수 없기 때문에, 이 수용체들은 세포막 표면에 위치합니다. 이 경우 호르몬 작용이 일어나려면 2차 전령의 활성화가 동반되어야 합니다.

 

(1) 핵수용체 단백질과 결합하는 호르몬

지방친화성스테로이드와 갑상선 호르몬은 수용성 호르몬과 달리 용해된 수용액 상태로 운반되지 않고 혈장 운반체 단백질에 부착되어 표적세포로 운반됩니다. 이 호르몬이 원형질막을 통과하기 위해서는 운반체 단백질과 분리되어 표적 세포로 들어가야 합니다.

유전자 전사(mRNA 생성)를 활성화하기 위해, 지방친화성 호르몬 수용체는 핵호르몬 수용체(nuclear hormone receptor)라고 불리며 전사인자(transcription factor)로 작용합니다. 활성화된 유전자에 의해 새로 생성된 mRNA는 표적세포의 대사를 변화시키는 특정 효소 단백질의 합성을 지시합니다.

각 핵 호르몬 수용체는 리간드-결합영역(ligand-binding domain)과 DNA-결합영역(DNA –binding domain)의 두 부위 또는 영역(domain)을 가지고 있습니다. 수용체는 호르몬 리간드에 결합함으로써 활성화되어야 하는데, 호르몬-반응요소(hormone-response element)라고 불리는 특정 DNA 부위에 결합하기 전에 이뤄져야 합니다. 호르몬-반응요소는 핵수용체가 결합할 때 전사되는 유전자에 인접한 짧은 DNA입니다.

핵호르몬 수용체는 스테로이드 계열(steroid family)과 갑상선 호르몬(thyroid hormone family) 계열로 구성되어 있습니다. 갑상선호르몬 수용체 외에도, 갑상선호르몬 계열에는 활성 비타민 D와 레티노산(retinoic aci) 수용체가 있습니다. 비타민 D와 레티노산은 스테로이드와 갑상선 호르몬처럼 지방 친화적인 분자로 세포 기능과 기관생리를 조절하는 데 매우 중요한 역할을 합니다.

분자생물학의 최근 발전은 일부 호르몬 수용체의 유전자 복제와 리간의 정체를 밝혀냈습니다. 아직 알려지지 않은 호르몬 리간드에 대한 수용체는 레티노산 X 수용체(retinoid X receptor, RXR)와 같은 고아 수용체(orphan receptor)라고 불립니다.

 

◎ 스테로이드 호르몬의 작용 기전

대부분의 스테로이드 수용체는 표적세포의 세포질에 위치합니다. 일단 수용체가 스테로이드 호르몬 리간드에 결합하면, 수용체-스테로이드 복합체는 핵으로 이동하고, 여기서 DNA-결합영역은 DNA의 특정 호르몬-반응성 요소에 결합합니다. DNA의 호르몬-반응요소는 두 개의 반쪽 부위(half-sites)로 구성되어 있으며, 각 부위는 6개의 뉴클레오티드 염기길이를 가지며 3개의 뉴클레오티드 간격으로 분리됩니다.

스테로이드 호르몬의 단일 분자에 결합된 스테로이드 수용체는 절반의 부위 중 하나에 단일 부위로 부착됩니다. 다른 스테로이드 호르몬에 결합된 또 다른 스테로이드 수용체는 호르몬-반응요소의 다른 반쪽에 부착됩니다. 두 개의 수용체 단위가 두 개의 반쪽에 부착하는 과정을 이합체화(dimerization)라고 합니다. 두 수용체 단위가 동일하기 때문에 스테로이드 수용체는 호모이합체(homodimer)를 형성합니다. 이합체화가 일어나면 활성화된 핵호르몬 수용체는 특정 유전자의 전사(transcription)와 표적세포의 호르몬 조절을 촉진합니다.

 

◎ 갑상선호르몬의 작용 기전

갑상선으로 인해 분비되는 주요 호르몬은 티록신(thyroxine) 또는 테트라요오드티로닌(T₄)입니다. 스테로이드 호르몬과 마찬가지로, 티록신은 운반 단백질(thyroxine-binding globulin, TBG)과 결합하여 운반되며, 갑상선은 또한 소량의 T₃를 분비합니다. 운반 단백질은 T₃보다 T₄에 대해 대한 친화력이 높습니다. 그 결과 혈장에서 유리된(결합되지 않은) T₃의 양은 T₄ 유리된 양의 약 10배 이상이며, 혈중 티록신의 99.96%는 혈장 운반 단백질에 부착되어 있고 나머지는 유리형입니다. 유리형 티록신과 T₃만이 표적세포에 들어갈 수 있으며, 단백질과 결합된 티록신은 티록신의 저장고로 사용됩니다. 일단 유리 티록신이 표적 세포의 세포질에 들어가면, 그것은 T₃로 전환됩니다.

많은 스테로이드 수용체와 달리 T₃의 불활성화 수용체 단백질은 핵에 위치합니다. T₃의 불활성화 수용체 단백질은 핵에 위치합니다. 수용체는 T₃에 결합할 때까지 DNA에 결합하여 전사를 촉진할 수 없습니다. T₃는 혈장에서 세포로 들어가거나 T₄ 에서 만들어질 수 있습니다. 두 경우 모두 핵에 진입하기 위하여 일부 비특이적 결합 단백질이 수용체의 리간드 -결합영역에 결합하는 핵으로 들어가는 데 사용됩니다. 일단 수용체가 T₃에 결합하면 수용체의 DNA-결합영역은 DNA 호르몬-반응 요소의 절반에 부착될 수 있습니다.

하지만, 나머지 절반은 다른 T₃ 수용체 단백질과 결합하지 않습니다. 스테로이드 호르몬 수용체와는 달리, 비스테로이드계(nonsteroid family)의 핵수용체는 헤테로이합체(heterodimer)에 의해 DNA에 결합합니다. 이것의 하나는 갑상선호르몬 수용체(TR)이고 다른 하나는 비타민 A 유도체 9-cis-레티노산 수용체(RXR)입니다. 일단 다른 리간드와 결합되면, 위의 두 쌍은 갑상선 호르몬에 대한 호르몬 반응 요소를 활성화하기 위해 DNA와 결합될 수 있습니다. 이러한 방식으로 갑상선 호르몬은 유전자 전사, 특정 mRNA 생산, 특정 효소의 생산을 촉진합니다. 흥미롭게도, 1.25-디히드록시비타민 D₃ 수용체는 또한 유전자를 활성화하기 위해 DNA와 결합하여 9-cis-레티노산 수용체와 헤테로이합체를 형성합니다.